R言語 CRAN Task View：臨床試験デザイン、監視、および分析

CRAN Task View:Clinical Trial Design, Monitoring, and Analysisについて、機械翻訳を交えて日本語化し掲載しております。

概要

Maintainer:	W.G. Zhang, R.G. Zhang, Ed Zhang
Contact:	ClinicalTrials.TaskView at yahoo.com
Version:	2021-12-29
URL:	https://CRAN.R-project.org/view=ClinicalTrials
Source:	https://github.com/cran-task-views/ClinicalTrials/
Contributions:	このタスクビューに対する提案や改良は、GitHubのissueやpull request、またはメンテナのアドレスに電子メールで送ってください。詳しくはContributing guideをご覧ください。
Installation:	このタスクビューのパッケージは、ctvパッケージを使用して自動的にインストールすることができます。例えば、ctv::install.views(“ClinicalTrials”, coreOnly = TRUE)は全てのコアパッケージをインストールし、ctv::update.views(“ClinicalTrials”)はまだインストールしていない全てのパッケージと最新のものをインストールします。詳しくはCRAN Task View Initiativeを参照してください。

このタスクビューでは、臨床試験のデザイン、モニタリング、データ解析のための特定のRパッケージに関する情報を収集します。一般的な臨床試験のデザインとモニタリングのパッケージと、特定のタイプのデザインのデータ分析パッケージが含まれることに重点を置いています。また、臨床試験データを分析するための重要なパッケージも簡単に紹介します。これらのトピックの詳細については、タスクビューのExperimentalDesign、Survival、Pharmacokinetics、Meta-analysisを参照してください。

貢献は常に歓迎・奨励されており、メンテナへの電子メール、または上記のリンク先のGitHubリポジトリに課題またはプルリクエストを提出することで行うことができます。

設計と監視

• TrialSizeは、臨床研究（チョウ・ワン・シャオ、2007年、第2版、チャップマン＆ホール/CRC）での書籍のサンプルサイズの計算から80以上の機能を持っています。
• asdは、治療選択のための早期の成果を用いた適応シームレスな設計のためのシミュレーションを実行します。
• bcrmは、1と2パラメータベイズのCRMのデザインの様々な実装しています。プログラムは、各コホートは募集、または動作特性を評価するためのシミュレーションによってされた後、ユーザが成果に入ることを可能にする、対話的に実行することができます。
• blockrandは、ブロックのランダムな臨床試験のためのランダム化が作成されます。また、ランダム化カードのPDFファイルを生成することができる。
• clusterPower (archived)は、クローズド・フォーム・ソリューションを使用して、2つの平均、2つの割合、または2つのカウントを比較するクラスター・ランダム化トライアル（CRT）の消費電力を計算します。 さらに、モンテカルロ法を用いてクラスター無作為化交差試験の力を計算します。 詳細については、Reich らを参照してください （2012）doi:10.1371/journal.pone.0035564。
• designは、混乱して一部実施要因計画を構築し、操作するための簡単なツールのシリーズを含んでいます。
• crmPackは、用量制限毒性エンドポイントに基づいた古典的および現代的な継続的再評価法（CRM）から、バイオマーカー/有効性の結果を考慮したデュアルエンドポイントデザインまで、幅広いモデルベースの用量漸増デザインを実装しています。ベイジアン推論に重点を置いているため、JAGSコードを使って新しいデザインを簡単に設定することができます。しかし、3+3デザインでの比較や、ベイズ推定ではないモデルを実装することも可能です。パッケージ全体はS4クラスのシステムでモジュール化されているため、新しいモデルやエスカレーション、ストップルールにも柔軟に対応することができます。
• cosaは、連続的なアウトカムを持つマルチレベル回帰不連続計画（MRDD）およびマルチレベル無作為化試験（MRT）の検出力分析のために、Bulus & Dong（2019）で説明されている境界制約最適サンプル配分（BCOSA）フレームワークを実装しています。統計的検出力と最小検出可能効果量の計算のための別個のツールが提供されています。
• dfcrmは、トライアル計画の目的のために第I相臨床試験およびキャリブレーションツールでCRMとTITE-CRMを実行するための機能を提供します。
• DTAT (Dose Titration Algorithm Tuning: DTAT)は、投与量の個別化を、初期の臨床試験から始まり、医薬品の開発、そして臨床実践に至るまでの継続的な学習プロセスとして捉えることができる方法論的フレームワークです。本パッケージには、DTAT研究プログラムの主要な結果を再現または拡張するために研究者が使用できるコードと、「3+3/PC」用量設定試験を設計およびシミュレーションするための試験担当者向けのツールが含まれています。
• ewoc ：Babb、Rogatko and Zacks（1998）doi:10.1002/(SICI)1097-0258(19980530)17:10%3C1103::AID-SIM793%3E3.0.CO;2-9 によって導入された過剰投与制御設計による様々なエスカレーションの実装。 臨床試験の進行とともに次の線量を計算するとともに、動作特性を得るためのシミュレーションを実行します。
• experimentは、臨床実験で、例えば、ランダム化ツール、それが臨床試験のためのいくつかの特別な分析オプションを提供するためのツールが含まれています。
• FrF2は、定期的かつ非正規一部実施要因デザインを作成します。さらに、2レベルの因子を持つ一部実施要因設計のための分析ツールを同時にすべての要因のために（主効果と交互作用プロットを提供している、より読みやすいにおける三つの要因、または半二重正規プロット、別名構造の同時使用エフェクトを見てのキューブプロット組み込み関数の別名を持つよりも形式）。パッケージには、集中的な開発には、現在対象となります。意図された機能の多くは、すでに提供されていますが、いくつかの変更および改良が期待されることはまだあります。
• HmiscからのldBandは、DM Reboussin、DL DeMets、KM Kim、そしてKKG Lanによって書かれた生物統計学部、ウィスコンシン大学ld98プログラムを使用して、支出の様々な機能を持つLAN-DeMetsメソッドからグループの順次停止境界をプロット、計算します。
• ldboundsは、グループの順次試験のためにLAN-DeMetsメソッドを使用しています。その機能は、境界およびグループの順次試験の確率を計算します。
• longpowerは、縦断的データの線形モデルの検出力とサンプルサイズを計算します。このパッケージは、Iddi and Donohue (2022) doi:10.32614/RJ-2022-022で説明されています。
• Mediana は、臨床シナリオ評価（CSE）アプローチに基づく臨床試験シミュレーションのための一般的な枠組みを提供します。 このパッケージは、広範囲のデータモデル（連続エンドポイント、バイナリー、生存タイプおよびカウントタイプのエンドポイント、異なるエンドポイントの組み合わせに基づく多変量アウトカムを含む臨床試験を含む）、分析戦略および一般的に使用される評価基準をサポートします。
• PowerTOSTは、生物学的同等性試験のために使用される様々な試験デザインのための力とサンプルサイズを計算する関数が含まれています。対象と研究デザインのための関数designs（）を参照してください。またパッケージには、不確実な（推定）の変動の場合の「期待」電力に基づいて電力とサンプルサイズのための関数が含まれています。（フィーラーの自信（’基準’）間隔に基づいて）、元のスケールで正規分布データとの二つの手段の比率のための力とサンプルサイズのための機能がありますが追加されました。
• MinEDfind：ノンパラメトリックな2ステージのベイズ適応デザインは、最小有効量（MinED）を見つけるための新しい第2相臨床試験デザインです。このデザインは、新薬を試験する際の臨床医の最優先事項と関心事である、効果的に患者を治療し、治療量以下または過度に毒性のある用量にさらされる可能性を最小限にすることを動機としています。単剤投与の試験デザインに用いられます。
• presize Bland (2009) は、統計的検定の検出力ではなく、信頼区間の幅に基づいて研究サイズを決めることを推奨しています。「presize」の目的は、このような精度に基づいたサンプルサイズ計算のための関数を提供することです。与えられたサンプルサイズに対して、関数は精度（信頼区間の幅）を返し、その逆もまた然りです。
• PowerUpRは、連続した結果を伴う様々なマルチレベル無作為化実験において、統計的検出力、最小検出可能効果量（MDES）、MDES差（MDESD）、および必要最小限のサンプルサイズを計算するツールが含まれています。一部の機能は、マルチレベルのモデレーションやメディエーション（2-1-1、2-2-1、3-2-1）に敏感な2レベルおよび3レベルのクラスター無作為化試験（CRT）の計画に役立ちます。
• pwrは、コーエン（1988）の線に沿って電力解析機能を備えています。
• randomizeR：このツールは、健全な科学的基準に基づいて無作為化手順を選択することができます。このツールは、無作為化シーケンスの生成、および慎重に選択された基準に基づく無作為化手順の評価を行います。さらに、「randomizeR」は無作為化手順を比較する機能も備えています。
• replicateBEは、Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)の比較バイオアベイラビリティ計算を行います。実施されるのは「方法A」と「方法B」、および外れ値の検出です。デザインが許せば、経験的なType I Errorを評価し、消費者リスクをコントロールするためにαを反復的に調整します。平均生物学的同等性-オプションとして、より厳しい（狭い治療指数の医薬品）またはより広い許容範囲（湾岸協力会議、南アフリカ：Cmax）も実施されます。
• rpact ：WassmerとBrannath（2016）のモノグラフに記載されている方法に従って、連続、二値、および生存エンドポイントを用いた確認的適応型臨床試験のデザインと分析。これには、古典的な群逐次試験だけでなく、組み合わせ試験の原則に基づいた多段階の適応的仮説試験も含まれます。
• samplesizeは、等しく、不等間隔の分散を持つスチューデントのt検定のためと、タイをもつもたないカテゴリーデータのためのWilcoxon-Mann-Whitney検定のためのサンプルサイズを計算します。
• simglmは、単純回帰と一般化線形混合モデルの両方を含む回帰モデルを、最大3レベルのネスティングでシミュレートします。欠損データ、不均衡設計、異なるランダム誤差分布の指定を可能にする柔軟性のあるパワーシミュレーションがパッケージに組み込まれています。
• UnifiedDoseFinding：多くの第I相試験では、ある目標毒性率に関連する用量を見つけることがデザインの目標となります。いくつかの試験では、様々な毒性グレードの割合のある種の加重和を持つ用量を見つけることが目標となります。また、連続的な反応の平均値を求めることを目的とする場合もあります。本パッケージは、非二元的なエンドポイントを持つ用量発見試験を実行するために必要なセットアップと計算を提供し、様々なシナリオでのデザインの動作特性を評価するためのシミュレーションを行います。

設計と解析

• AGSDest (archived)は、適応型グループシーケンシャル試験におけるパラメータ推定のためのツールや機能が用意されています。
• clinfunは、臨床試験のデザインと分析の両方の機能を持っています。第II相試験では、フィッシャーの正確確率検定、リチャード・サイモンによる2段階境界の動作特性、リチャード・サイモンによる最適およびミニマックス2段階の相II設計、厳密1段階の第II相設計に基づいてサンプルサイズ、効果サイズ、検出力を計算する機能があり、繰り返し有意性試験に基づく毒性モニタリングの停止ルールとその動作特性を計算できます。第III相試験では、グループシーケンシャルデザインのサンプルサイズを計算できます。
• CRM第I相臨床試験のための継続的な再評価法（CRM）シミュレータ。
• dfpk (archived)は、 第I相臨床試験中の用量割り当てプロセスにおいて、PK測定を含む統計的方法が提供されます。 これらの方法は、共変量モデル、従属変数または階層モデルを含む様々な方法で、用量発見デザインにおいて薬物動態学（PK）に入る。 このパッケージは、いくつかのシナリオからデータを生成する関数を提供し、最大耐量（MTD）を決定することを目的とするシミュレーションを実行する関数を提供します。
• dfped は、小児科での線量所見試験の設計と分析のための統一された方法が、成人からの情報の橋渡しが行われています。用量範囲は、薬物動態学的（PK）データを用いた3つの外挿法、すなわち線形、全身測定および成熟調整下で計算することができる。これを行うためには、両方の集団において標的曝露が同じであると仮定されます。用量 – 毒性および用量 – 効力関係の作業モデルおよび事前分布パラメータは、初期相の成体毒性およびdfpedパッケージによるいくつかの用量レベルでの有効性データを用いて得ることができる。プリヤは、ベイジアンモデル選択または適応プリオラスを介して線量を求めるプロセスに使用され、事前情報の量を大人と子供の違いに調整するのを容易にする。これは、成人と小児のデータが大きく異なる場合、誤特定に合わせてモデルを較正します。ユーザは、スタンドコードで書かれた独自のベイジアンモデルをdfpedパッケージで使用することができます。このモデルのテンプレートは、パッケージ内の対応するR関数の例で提案されています。最後に、このパッケージでは、1つの試用版または複数の試用版のシミュレーション機能を見つけることができます。
• DoseFindingは、用量発見実験の設計と解析のための関数が用意されています（たとえば製薬第II相臨床試験）。それは次の機能を提供する：複数の造影検査、フィッティング、非線形用量反応モデル、最適計画を計算しMCPMod手法の実装を。現在は、正規分布等分散エンドポイントがサポートされています。
• MCPModは、多重比較の手順およびモデリング手法（Bretzが、ピニェイロとブランソン、2005年、バイオメトリクス61、738から748）の側面を組み合わせた用量反応試験のデザインと解析のための方法論を実装しています。パッケージには、用量設定試験の解析だけでなく、MCPModの方法論を用いて実施される臨床試験を計画するために必要なさまざまなツールのためのツールを提供します。
• TEQR目標的等価範囲（TEQR）設計は、改変された毒性確率間隔（mTPI）設計および標準3 + 3設計（3 + 3）に対する競合の頻繁な実施である。 3 + 3はフェーズⅠの作業馬設計である。安全な投与量が存在するかどうかを判断するのは良いが、最大耐量（MTD）での毒性レベルの推定には精度と精度が低い。 1）標的毒性レベルまたはそれに最も近い用量がMTDとして選択された回数、2）用量レベルに割り当てられた被験体の数、MTDまたはMTDに最も近いもの、3）トライアル全体のDLT率。より多くの被験体がMTD用量で研究されるので、TEQRはより正確かつより正確にMTDにおける毒性の率を推定する。平均TEQRは被験者数が少なく、標的毒性レベルまたはそれに最も近い用量がMTDおよび用量を割り当てられた被験者の数として選択された回数で、継続的再評価法（CRM）と合理的に同等の結果を提供するターゲットに最も近いDLTレートです。
• ThreeArmedTrials (archived)：金標準設計、すなわち実験的治療、活動的およびプラセボ対照を用いた試行の3アーム非劣性または優位性試験を設計および分析します。

特定の設計のための分析

• adaptTestで定義された関数は、適応2段階のテストを実施するのに役立つ。現在、4つのテスト、バウアーとKoehne（1994）、LehmacherとWassmer（1999）、Vandemeulebroecke（2006）、および水平条件付き誤差関数が含まれています。ユーザ定義のテストも実施することができる。参照：Vandemeulebroecke、2段階のテストの調査、スタティス中央研究院2006。
• adaptrは、Adaptive Stopping、Adaptive Arm Dropping、および/またはAdaptive Randomisationを使用して、適応型(マルチアーム、マルチステージ)臨床試験をシミュレートします。
• clinsigの関数は、臨床的意義のヤコブソン-トルアックス推定値の両方パラメトリックとノンパラメトリックバージョンを計算します。
• clinicalsignificance：このパッケージの目標は、臨床介入研究における臨床的意義の分析に必要なすべてのツールを提供することです。治療効果がある可能性が高いかどうかを評価する統計的有意性とは対照的に、臨床的有意性は、治療効果が患者にとって実用的または意味があるかどうかを判断するために使用できます。
• nppbibランクのためのノンパラメトリック統計的検定を実装し、または部分的にバランスの取れた不完全なブロックデザインの実験からのデータを獲得。
• speff2trialは、2グループ内の推定と治療効果の試験、定量的または二分のエンドポイントでの臨床試験をランダム化し実行します。
• ThreeGroups は、ガーバー、グリーン、カプラン、およびカーン（2010）によって提案された3群の設計のための最尤推定器を実装しています。

一般的な分析

• Base R、特に統計パッケージは、デザインや臨床試験の分析に有用な機能をたくさん持っている。例えば、test、prop.test、binom.test、t.test、wilcox.test、kruskal.test、mcnemar.test、cor.test、power.t.test、power.prop.test、power.anova.test、lm、glm、nls、anova（およびそのlmおよびglm法）、その他。
• accrualPlot：臨床試験におけるプロットトラッキングの獲得は、トライアルの成功にとって重要です。「accrualPlot」は、発生の追跡を支援し、試行が意図したサンプルサイズに達するタイミングを予測する関数を提供します。
• binomSamSize (archived)は、単純無作為抽出の下またはプールされたサンプリングの下で成功確率パラメータベルヌーイ分布の信頼区間と、必要なサンプルサイズを計算するための関数群です。
• coinは、2標本、K-サンプル（ノンパラメトリックANOVA）、相関、検閲注文し、多変量問題を含む一般的な独立性の問題のため、条件付き推論手順を提供しています。
• ctrdataは、4つの公的登録簿から臨床試験に関するプロトコルおよび結果関連情報を照会、取得、分析するためのシステムです。
• epibasixは、無作為化試験で一致したペアの分析のためのdiffdetect、連続アウトカムn4meansとn4propsや機能などの機能を持っています。
• HHからdotplotは、臨床研究の積極的な腕の中で最も頻繁に発生する有害事象の2パネルディスプレイを示しています。
• Hmiscは、データ分析、高水準グラフィックス、ユーティリティ操作、サンプルサイズと検出力の計算、SAS データセットの S への変換、欠損値の補完、高度なテーブル作成、変数クラスタリング、文字列操作、S オブジェクトの LaTeX コードへの変換、変数の再コーディング、ブートストラップ反復測定分析などに役立つ約 200 のその他の関数が含まれています。
• mmrm：無作為化臨床試験以降の長期連続結果を分析するための一般的な選択肢である、反復測定のための混合モデル(MMRM)を実装します。
• multcompは、線形、一般化線形、線形混合効果および生存モデルを含むパラメトリックモデルにおける一般線形仮説、同時テストと信頼区間をカバーしています。
• rbmi：標準および参照ベースの多重代入を実装し、事前定義された戦略を使用して縦断的データセットを代入できるようにします。このパッケージは、Gower-Page et al (2022) <doi: 10.21105/joss.04251> に記載されています。
• survivalは、記述統計、2-サンプルテスト、パラメトリック加速故障モデル、Coxモデルが含まれています。すべてのモデルに許可遅れエントリ（切り捨て）;パラメトリックモデルのために打ち切り間隔。ケースコホートのデザイン。
• ssanvは、手段試験における2つのサンプルの差のためにサンプルサイズを計算する関数のセットである。パラメータを推定するためのデータを使用してから来て不遵守や可変性のどちらかの調整を行います。

メタアナリシス

• metasensは、統計的手法をモデルとメタ分析におけるバイアスを調整するためのパッケージです。
• metaは、固定およびランダム効果メタアナリシスです。これは、バイアス、森林やファンネル・プロットのテストのための機能を備えている。
• metaforは、メタ分析を行うための関数の集まりで構成されています。固定と（モデレーターありなし）ランダム効果モデルは、一般的な線形（混合効果）モデルを経由して取り付けることができます。2×2のテーブルデータの場合は、Mantel-HaenszelとPetoの方法も実装されています。
• metaLik：メタ分析とメタ回帰モデルで尤推定。
• rmetaは、2標本の比較と累積メタアナリシスのための簡単な固定およびランダム効果メタ分析のための機能を備えています。標準概要プロット、漏斗プロットを描画し、協会と異質性のための要約とテストを計算します。